La relación más icónica dentro de la carrera de Brad Pitt, fue la que tuvo con Angelina Jolie, que, para muchos, nació dentro las bellas playas de Kenia; luego de atravesar sus respectivos divorcios, esta relación se conoció gracias a un fotógrafo anónimo, el cual recibió 500 mil dólares, por unas fotografías que revelaban que Brad y Angelina, se encontraban de vacaciones en Kenia. Durante el año 2005, luego de la publicación de las fotos en Kenia, Pitt y Jolie comenzaban a mostrarse juntos en más de una ocasión, lo que llevó a que los medios de comunicación de los Estados Unidos, bauticen esta relación como Brangelina, título que fue adoptado por los fanáticos e incluso, por los mismos actores.
Unos meses después de la confirmación de su relación, Angelina Jolie anunció que se iba a trasladar a Etiopia, para adoptar a su segunda hija y reveló que esta decisión, fue acompañada por Brad Pitt; durante este periodo, Brad confesó que los hijos adoptivos de Angelina, lograron conquistar su corazón, es por este motivo que el actor tomo la decisión de heredarles su apellido y desde ese momento, Zahara y Maddox (los dos primeros hijos adoptivos de Jolie) fueron rebautizados con el apellido Joli-Pitt.
A lo largo de su relación, Brad y Angelina tomaron la decisión de cambiarle la vida a un niño huérfano de Vietnam, Pax Jolie-Pitt, y trajeron al mundo a Shiloh Nouvel Jolie-Pitt y a los inseparables hermanos mellizos, Knox y Vivienne; esta pareja tomó la decisión de llevar su amor a la gran pantalla, durante la trama de las películas Sr. y Sra. Smith (2006) y By the Sea (2015). A mediados del año 2016, luego de la existencia de diferentes rumores, Brad Pitt y Angelina Jolie informaron que su relación, la cual duró 11 años, había finalizado.